安徽省食品药品监督管理局关于全省注射剂药品GMP跟踪飞行检查情况的通报

各市食品药品监督管理局，广德、宿松县市场监督管理局：

　　今年以来，省局组织了18个检查组，对全省注射剂生产企业药品开展了GMP跟踪飞行检查。现将有关情况通报如下：

一、检查的基本情况

　　按照省局审批查制度改革和《2014年药品生产日常监督检查工作计划》的要求，在各市局和省、市食品药品检验所的大力支持下，省局抽调GMP骨干检查员，组织18个检查组，历时7个月，对全省在产的28家大、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、血液制品、生物制品生产企业进行了GMP全覆盖跟踪飞行检查。通过检查，责令1家企业停产整改并暂扣其《药品GMP证书》，对其他企业现场检查中发现的缺陷项目要求其立即整改，各市局对企业整改情况进行复查督促，确保缺陷项目整改到位。

二、检查的方式方法

　　检查以飞行检查方式进行，事前不通知，检查组直接到企业生产现场。检查组按照省局事先制定的检查方案，实行“条”“块”结合模式，以企业质量管理体系运行为主线，重点检查物料管理、生产管理、质量保证和质量控制、产品放行管理、变更、偏差、风险控制及产品年度质量回顾等环节，深入注射剂生产车间、原辅料仓库、成品库、包材库、空调净化及制水系统、质量控制检验室和动物房等岗位进行全面检查，检查组与企业进行充分交流，帮助指导企业提升实施GMP水平。

　　三、检查中发现的缺陷项目情况

一般缺陷252项详细内容见附件

　　四、检查中发现的主要问题和隐患

（一）物料系统管理比较混乱，易造成混淆和交叉污染。

　　物料未按规定存放、使用、管理；不合格品未归类管理和及时处理；在预留的生产车间内，隐藏生产用的原辅料等未及时分类处理；对供应商审计浮于表面，未根据物料对药品质量的影响程度等分级审计，主要物料供应商不能做到现场审计；物料标识内容不全，易造成混淆。

　　（二）验证系统未及时完成，给持续稳定生产造成隐患。

　　企业技术改造后，硬件生产条件有了很大进步，设备、生产工艺、检验方法等许多方面需要验证或确认，工艺规程和操作规程应当根据验证的结果进行确认。企业在没有完成验证工作，对工艺参数及相关技术要求不确定的情况下急于投入生产，给持续稳定生产造成隐患，使产品质量、无菌保证水平等受到影响。如胶塞清洗灭菌机、培养基模拟分装未按规定在验证周期内进行验证，中间产品的贮存期限无验证数据支持等。

（三）质量管理系统不能满足生产规模需求。

　　企业硬件生产条件虽然得到了改善，但质量控制所需要的人员、设施、设备等条件没有相应提高，投入没有同比增长，只满足了最基本需要，不能完全与企业所生产的产品性质和规模相适应。表现在：部分检验人员检验、技术力量没有提升，不熟悉本岗位操作要求；高效液相含量测定未按药典要求进行系统性试验，含量测定未做平行样；个别检测仪器（如气相色谱仪）已不能满足检测要求；缺少麦芽糖含量测定用的电位滴定仪，实际检测采用PH计替代，且未进行验证；无菌操作人员无菌意识淡薄；企业QA人员偏少，出现偏差未深入分析偏差产生的根本原因；相关的变更不符合生产许可和药品注册的要求，如新增原料药供应商，未完成稳定性考察和注册备案的要求，就投产；自检流于形式，对自检发现的问题未采取切实可行的纠正与预防措施。

　　（四）生产管理比较薄弱，未严格按照注册工艺进行生产。

　　个别企业擅自变更生产工艺，变更处方工艺后未进行注册补充申请；工艺规程内容不全，如缺少批量处方、所用设备的说明、工艺参数的说明、产量限度等；批生产记录内容不完整，如缺少生产工序开始、结束的时间，相关生产操作、工艺参数及控制范围以及异常情况的详细说明。

（五）厂房设施设备维护保养不到位。

　　有些企业为满足市场供应，满负荷生产，不注意厂房设施设备维护保养，未制定预防性维护计划并实施，导致运行时间不长的地面、墙壁、互锁、灯具、压差表、消毒器、温度探头等损坏；纯化水系统或注射用水系统运行异常，不能保证稳定提供质量合格的工艺用水。

（六）注射液品种与内包材的相容性试验不够全面、深入。

企业考虑成本等因素，一般都选择一至二家内包材供应商，个别企业选择五至七家内包材供应商。由于内包材多变，使注射液品种与内包材的相容性试验变得非常复杂，企业很难全面、深入完成相容性试验。市场抽样检验“可见异物”不合格频次多可能与没有相容性试验数据支撑有关联。

　　五、采取的整改措施和建议

针对现场检查中发现的缺陷项目，提出以下整改措施和建议：

（一）健全质量管理体系，加强员工培训。

企业是药品质量第一责任人，应严格依法执行药品GMP规范，坚持诚实守信，健全质量管理系统，对产品质量负责。在实施药品GMP过程中，努力提升水平，不搞两张皮。

要加强岗位SOP操作培训。生产管理中发现的缺陷项许多是由于员工不熟悉产品生产工艺、岗位SOP或不规范操作造成的，人、机、料、法、环之间出现不协调。只有通过岗前培训，熟练掌握生产工艺和操作规程，并自觉认真规范操作，才能克服生产过程中出现的问题。目前，不少企业是以销定产，采取间歇性生产，销售好的时候，全员在岗，销售淡的时候，生产一线员工就放假，在停产恢复生产前，除做好空调净化系统、制水系统、设备等状况验证或确认符合要求外，一定要做好岗前培训工作，使员工从松散的状态迅速转变到规范的状态。   

　　（二）做好验证工作，确保验证质量。

企业技术改造后，配液系统、洗灌装系统、冻干系统、灭菌系统、包装系统更新了先进设备，生产规模有很大提升。新版GMP认证时，由于赶进度，在技术改造后的生产线上进行工艺验证的品种比较少，一般只完成了1-2个品种的工艺验证。通过新版GMP认证后，新投入生产的品种要完成工艺验证，确定工艺参数及相关技术要求后才能正式生产。有的企业品种比较多，生产批量随着市场需求而改变，需要验证的工作量较大。只有通过验证重新确定配液系统、洗灌装系统、冻干系统、灭菌系统等技术参数才能保证持续稳定的生产。为保证持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品，验证工作需要在一定周期内进行再确认，为确保验证工作质量，企业应制定周密的验证计划，由QA、QC、生产、设备等多部门组成团队，共同努力才能保质保量完成。

　　（三）加强物料系统管理。

　　原辅料、与药品直接接触的包装材料是药品生产的基础，必须严格把关，使其符合相应的质量标准，切实做到不合格原辅料不进厂，不合格中间体不进入下一道工序，不合格成品不出厂。基于质量风险管理，做好产品质量回顾分析和持续稳定性考察等工作，确保药品质量安全。严格管控不合格品，及时销毁并记录。

　　（四）不断提高质量保证和质量控制人员的素质。

　　随着药品质量标准的提高和检验仪器的技术进步，对质量保证和质量控制人员的要求越来越高，QA、QC人员要与时俱进，不断提升质量意识，加强质量风险管理，正确掌握产品检验、实验、验证的基本知识，严格按照药品质量标准，规范操作，做好各项检验、实验、验证记录，对生产全过程的质量进行有效控制，提高发现问题、分析、解决问题的能力。发现偏差时应及时采取措施处理，并制定纠正和预防措施，防止类似问题再次发生。要认真做好2015年新版《中国药典》的实施准备工作，关注企业生产品种质量标准的变化、自查自身的检验能力，更新检验仪器设备。要关注注射剂产品与所用药用玻璃包装材料的相容性研究，达到国家食品药品监督管理局颁布的《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》（YBB00142002）等相关技术指导原则的要求。

（五）加强质量风险管理，做好变更控制、偏差处理等工作。

　　企业应深刻领会新版GMP精髓，基于质量管理风险，对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证药品质量。对改变处方和生产工艺、改变原辅料和与药品直接接触的包装材料质量标准和来源、改变生产厂房、设施和设备等应按照变更控制程序做好变更，同时要符合药品注册的要求；对药品生产、检验过程中出现的偏差、OOS等，应深入调查，查明根本原因按照处理程序做好偏差处理和超标结果调查，及时提出纠正和预防措施，并认真贯彻执行，坚决制止发生过的缺陷项目在企业重复出现，主动防范药品生产质量引发的药害事件。

（六）加强厂房设施、设备的维护保养。

　　企业应加强对设施、设备的维护保养，当设施、设备出现缺陷或故障时要及时维修，做好验证或确认等工作，确保设施、设备在药品生产过程中起到保证药品质量的作用。

（七）提升药品生产监管人员的检查能力。

各级药品生产监管人员要加强学习，注重在“实”字上下功夫，熟练掌握药品生产质量管理规范等法律法规和相关业务知识；现场检查时要沉下心来、放下手中的工作专心检查，进入生产现场前先熟悉企业生产品种的工艺、质量标准等相关信息，做到心中有数；要有联想思维，对看到的问题要善于联想，善于提问，让企业人员讲，认真听，及时记录，找出疑问后进一步追查，让质量风险隐患无处藏身。

监管部门要加强生产工艺和质量标准执行的检查力度，对存在问题较多的企业应加大检查的频次和力度，对发现的违法违规问题监管部门应加大处罚力度，绝不姑息迁就。

附件：一般缺陷项目内容 点击下载

　　　　　　　　　            安徽省食品药品监督管理局

　　　　　　　　　　　　　    2014年11月12日